小儿白血病是由什么原因引起的？

       (一)病因尚不完全清楚，部分患者可能与以下因素有关:

       1.先天性愚型、Bloom综合征、Fanconi贫血、Ataxia telangiectasis约10％～50％急性白血病可并发。同卵双胞胎中的一个，如白血病，另一个可能是1/4。

       2.1945年日本广岛、长崎原子弹爆炸后接触射线的幸存者白血病发病率是其他地区的5倍。全身或局部大剂量照射都会增加白血病的风险，其潜伏期为2～16特别是照射后5～10年是最危险的时期，与照射剂量和年龄无关。母亲接受放疗，儿童在宫内接受放疗X线性诊断可能会对胎儿产生一定的影响。据报道，儿童白血病的病因可以直接追溯到父亲的辐射。据认为，父亲的泌尿生殖器官和精子受到辐射损害，可能导致下一代癌症。

       3.化学因素 已知，一些化学致癌物会导致肿瘤，如苯及其衍生物。药物中的环磷酰胺、氯霉素和保泰松可以增加并发性白血病的风险。有几份关于乙双吗啉引起继发性白血病的报告。此外，一些杀虫剂、亚硝胺、砷、铅漆、焊料等对成年男性精子有影响，可以遗传给下一代。据报道，父亲吸烟的儿童比父母不吸烟的儿童更容易患白血病和淋巴瘤20％。

       4.病毒因素 病毒对某些动物的致癌作用和白血病作用已得到证实。人类已经证实，成年人T细胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴细胞白血病。特异性病毒感染尚未证实。已知儿童Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关。简而言之，白血病造血干细胞紊乱的原因有很多因素，包括外部原因和内部原因，内部和外部原因相互作用。外部原因是物理化学、病毒等，内部原因是染色体变化，DNA修复异常、免疫功能失衡等。虽然白血病在先天性综合征中的发病率增加，但大多数白血病可能是获得性的。人们仍在努力探索和研究白血病的确切原因。

       (二)发病机制

       1.目前研究结果表明，白血病的发病机制与以下机制有关：

       （1）造血干细胞增殖调节异常：白血病干细胞增殖与各系血细胞增殖不成比例，无调节控制关系。细胞增殖不稳定，释放不规律。急性白血病细胞聚集只产生较小的丛，对CSF反应异常。已知慢性粒细胞白血病是多能干细胞病变。

       （2）多能干细胞或祖细胞分化成熟障碍：急性白血病的基本病理变化是原始和早期细胞的大量积累，不能分化成正常细胞。一些诱导剂可以促进白血病细胞的成熟和分化。如临床应用小剂量阿糖苷或维生素A酸促进早期粒细胞白血病患者的缓解。

       (3)癌基因激活:近年来，分子遗传学研究证实，人类肿瘤与癌基因密切相关，几乎所有白血病患者都有c-myc或Ha-ras基因表达。急性白血病和慢性急变c-myc基因表达增加。急性髓性白血病N-ras活性显著增加。早期和幼粒等急性髓性白血病复发c-myc基因扩展数十倍等。癌基因活化一般通过三种方式，即点突变（原癌基因在编码顺序的特定位置，核苷酸突变，相应的氨基酸）、扩展（部分癌基因复制原染色体，基因产物增加，导致细胞功能异常）和易位（癌基因在原正常位置转移到其他染色体，使其静态原癌基因激活癌基因）。

       2.分类和分型

       (1)根据白血病细胞的分化程度和病理分类: ①急性白血病：小儿期常见，自然病程约半年。②慢性白血病：小儿期罕见。自然病程>1年。

       (2)细胞克隆起源分类: ①急性淋巴细胞白血病ALL)。②急性非淋巴细胞白血病ANLL)或急性髓性白血病(AML)。③特殊类型白血病：嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱性细胞（肥大细胞白血病）、多毛细胞白血病、淋巴瘤白血病、浆细胞白血病、杂合性白血病、难分型（未分化）白血病等。

       (3)按FAB(法、美、英合作组)分类: ①ALL：L1、L2、L3型： A.L1型:以小原淋巴细胞为主(>>)75％)细胞直径<12µm，核圆形，核仁不明显，核染色质较粗，胞浆较少。 B.L2型：大原淋巴细胞较L1多(>25％)，细胞直径>12µm，核形不规则，可折叠，核仁大而明显，核染色质疏松，胞浆丰富。C.L3类型:主要是大原淋巴细胞有空泡，细胞大小一致，核染色质呈细点状，核型规则，核仁1个或多个，明显。细胞浆通常呈蜂窝状，似乎Burkitt淋巴瘤细胞。②ANLL：ML～M7型： A.原粒细胞白血病未分化(ML)：骨髓中原粒细胞≥90，早幼粒细胞少，中幼粒细胞少见或少见。B.原粒细胞白血病分化(M2)：又分为M2a：原粒细胞30％～90％，单核细胞<20％，早幼粒细胞以下阶段>10％;M2b：骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁，有明显核浆发育不平衡)>30％。C.早幼粒细胞白血病颗粒增多(M4)：早期颗粒细胞>30 ％，根据颗粒分为粗粒型(M3a);细颗粒型(M3b)。D.粒-单核细胞白血病(M4)：又分为四亚：M4a：原、幼单核细胞及单核细胞>20％;M4b：原、幼单核细胞增生为主，原粒及早细胞>20％;M4c原始细胞既具粒系又具单核系特征，此类细胞>30％;M4EO：除上述特征外，还有嗜酸颗粒粗大、着色较深的嗜酸颗粒细胞，占30％～50％。E.单核细胞白血病(M5)：又分为未分化型(M54)：骨髓中原单核细胞≥80％;部分分化型(M5b)：骨髓中原单核细胞<80％，原单及幼单核细胞>30％。F.红白血病(M6)：骨髓中红细胞≥50％，非红系原始细胞>30％。G.巨核细胞白血病(M7)：骨髓中原巨核细胞≥30％，电镜或单克隆抗体证实了原巨核细胞。ML～M5除计数骨髓细胞时，除红细胞外，即非红细胞计数。

       (4)白血病细胞免疫学分类:ALL根据细胞的起源分为两类，即非T细胞型和T细胞型。非T细胞ALL实际是B淋巴细胞起源又称淋巴细胞起源B系ALL。根据白血病细胞的表达B系或T系分化抗原(CD)再将两型ALL分为几个亚型。见表1和表2。

       ANLL免疫分型比ALL以后，需要积累更多的数据进行研究和探索。免疫表的检测可以为形态学难以确定的急性白血病提供鉴别依据。ANLL各亚细胞表面标志见表3。

       (5)细胞遗传学分型:ALL细胞遗传学的变化主要包括染色体数量和结构的变化。有五种类型的变化：①数量超过50的是高数超二倍体，多发生在CDL0( )的B系ALL，一般预后较好；②数目为47～49一个是低数超二倍体，预后次之；③假二倍体，虽然数量为46，但结构异常，如易位，多见于pre-B-ALL，预后不好;④目前的检查方法没有发现结构异常，T-ALL多见此型;⑤亚二倍体，有的是近单倍体，ALL这种类型很少，预后也很差。

       染色体结构的变化是易位最大的。有随机和非随机易位。特殊的易位与细胞的免疫表型有关。T-ALL：t(10;14)、t(11;14)、t(8;14)、t(1;14)、inv(14)。B-ALL：t(8;14)、t(8;22)，t(2;8)，t(11;14)，t(9;22)t(7;12)、dic(9;12)。Pre-B-ALL：t(1;19)，t(9;22)。C-ALL：t(9;22)，6q，t/del(12p)。

       染色体易位是预后不良因素。ALL若有t(9;22)，t(8;14)，t(4；11)预后差。t(4)11)多发生在婴儿白血病中，包括ALL和AML的M4类型或杂合型白血病。

       ANLL染色体变化与许多临床特征有关。ML：t(9;22)、inv(3)。M2：t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3：t(15;17)。M4：t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0：inv(16)、del(16)。M5a：t(11q)。M5b：t(3;16)。M6：t(3;5)。M7：inv(3)。

       (6)临床分类:ALL可分为标危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL)，评分标准见表4，<3分为标危，>3分为高危。

       (7)MIC分类：急性白血病的形态学分类型、免疫学分类型和细胞遗传学分类型在国际上被称为MIC分型，这样能更准确地反映白血病的生物学特性，指导临床诊治。