发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
(一)病因
假膜性肠炎是由两种菌群产生的毒素引起的。
1.梭状芽孢杆菌难以辨别(clostridium difficile) 是假膜性肠炎关的假膜性肠炎的重要原因，1935年由Hall首先从婴儿粪便中分离出来的细长的严格厌氧革兰阳性杆菌。这种细菌是体内常驻细菌存在于正常人肠道中的细菌。在未接受抗生素治疗的患者中，难辨性梭状芽孢杆菌的数量仅占厌氧菌的比例2％～3％，细菌产生的毒素少，甚至不产生对人体致病的毒素。人群中梭状芽孢杆菌难以辨别的检出率为5％～13％，正常情况下这些细菌互相制约，不能大量繁殖，也不会导致发病。长期使用大量抗生素，能抑制肠道内各类细菌的生长，不受抗生素影响的耐药性梭状芽孢杆菌难以辨别则迅速繁殖，大便中的梭状芽孢杆菌难以辨别可高达厌氧菌的10％～20％，这种外毒素几乎可以在所有假膜性肠炎的粪便中找到，导致粘膜坏死和渗出性炎症。
梭状芽孢杆菌至少产生四种物质，即毒素A(肠毒素)，毒素B(细胞毒素)、运动影响因子和热敏感毒素。A和B已经纯化了。
毒素A毒素分子量50万B分子量为36万。它们由糖蛋白组成，对酸碱敏感，抗醚不耐热50℃下30min这两种毒素大多被破坏。对胰酶、胰凝乳蛋白酶和细胞蛋白酶敏感，不被核糖核酸酶和脱氧核糖核酸酶分解。pH 4或pH毒素在10条件下B毒性消失，毒素消失A毒力不受影响。
毒素A能刺激粘膜上皮细胞增加水和电解质的分泌，使水和电解质大量流失。B会引起局部变态反应，导致肠粘膜变性坏死，纤维素和粘蛋白渗出形成假膜。如果将毒素注入动物体内，会引起肠炎和死亡。A在低浓度时可以刺激肠黏膜上皮细胞活化鸟苷环化酶，导致细胞内G-磷酸鸟嘌呤核苷增加。A和毒素B第一，毒素的作用是协同的A导致肠道组织病变，其次是毒素B再次作用于这些受损的组织细胞。两种毒素均具有抗原性，可与相应的抗体作用A抗血清不能中和毒素B，而毒素B抗血清除可中和毒素B还可以中和一些毒素A。另外，毒素B可中和索氏梭菌抗毒素。
第三种毒素运动影响因子存在于梭状芽孢杆菌培养液的过滤除菌上清液中，可以改变兔回肠环的肌电活动。第四种毒素是低分子蛋白质，对热敏感，非常不稳定。其功能与霍乱弧菌和大肠埃希菌相同，可导致兔回肠液分泌增加，但不会造成组织损伤。
2.凝固酶阳性溶血耐药金黄色葡萄球菌 当使用大量广谱抗生素（如土霉素、氯霉素、四环素、氨萘青霉素、先锋霉素等）时。抑制肠道中的各种细菌，包括大肠杆菌，耐药金黄色葡萄球菌繁殖产生大量的外部毒素，导致假膜肠炎的发生。用革兰染色这些病人的粪便涂片可以找到成堆的球菌，比如将这些细菌产生的毒素注射到动物身上。据报道，金黄色葡萄球菌在一组入院病人的粪便中被发现17％，抗生素治疗一周后，大便中金黄色葡萄球菌的检出率达到38％～40％。
也有人认为，在假膜性肠炎中，金黄色葡萄球菌只是一种伴随菌，并不是真正的致病因素。有人组织培养或大便培养假膜性肠炎的尸检材料，但没有发现金黄色葡萄球菌。也有报道称，金黄色葡萄球菌及其毒素存在于抗生素相关假膜性肠炎患者的大便中，但没有上述难以辨别的梭状芽孢杆菌和毒素。可见，虽然梭状芽孢杆菌是抗生素相关假膜性肠炎的重要病因，但并非所有假膜性肠炎都是由梭状芽孢杆菌引起的。
正常情况下，胃肠道是一个平衡的生态系统，肠道中有大量的细菌，这些细菌的种类和数量基本上是恒定的。这些细菌有助于细菌本身及其抗体抵抗感染。一旦某些因素使系统失去生态平衡，就会导致疾病。抗生素最容易产生菌群失衡，因此是假膜性肠炎的重要原因之一。假膜性肠炎最常见的抗生素是氨萘青霉素、氯林可霉素和头孢菌素。青霉素、红霉素和复、红霉素和复方新诺明。偶尔会引起氯霉素、四环素、甲硝唑和氨基糖苷。癌症和手术是一个重要的易感因素。
(二)发病机制
1.发病机制 肠道内的细菌来自口腔，从外界进入消化道的细菌经过胃时大部分被胃酸杀死，仅有很少数未被杀灭的细菌进入十二指肠以及回肠的上段，十二指肠和空肠幸存的细菌主要是革兰阳性链球菌、乳酸杆菌、微粒球菌属和酵母菌，总数少于105/ml。回肠中下段细菌数量开始增加，内容估计为105～106/ml，需氧性埃希杆菌主要在回肠末端。肠道内容物进入大肠后，细菌在缺氧环境中呈中性或弱碱性，内容物移动缓慢，主要是厌氧机会菌群。厌氧菌的数量可达每毫升结肠内容物中的1011个左右。正常人的肠道主要是特殊的厌氧菌，兼性需氧菌只占1％。
消化道内的正常菌群按细菌定植定期分布，繁殖时排出体外，终身不变。我国对健康人粪便菌群的研究结果与国外报道的菌值和顺序相似，表明肠道菌群主要是厌氧菌。9种常见细菌的平均顺序为：类杆菌、双歧杆菌、真杆菌、肠杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、梭菌、葡萄球菌和酵母。正常肠道内细菌的分裂周期为6～48h。除胃酸在维持空肠内菌数起重要作用外，胃和空肠黏膜也有内在的与pH无关的抑制特征。在胃酸缺乏或部分胃切除术患者的胃和小肠中，可以发现需氧和厌氧细菌的数量显著增加。最近，大肠杆菌和厌氧革兰阴性杆菌出现在小肠中，链球菌、乳酸杆菌和真菌的数量也增加了。
正常菌群促进营养物质的消化和吸收，参与胆固醇、类固醇、脂肪、蛋白质、类脂肪、氨基酸和某些药物的吸收和代谢。
肠道菌群通过以下机制发挥非特异性免疫作用：①H2O2作用;②细菌毒素作用；③占位保护；④有机酸的作用；⑤争取营养。正常菌群还可以产生各种抗原物质，刺激身体进行免疫反应，使免疫系统保持活跃，防止各种感染。肠道菌群紊乱，如细菌量减少，会导致淋巴组织发育不良、淋巴细胞增殖能力下降、白细胞减少、丙球蛋白含量下降等。淋巴因子分泌能力下降也会影响细胞免疫反应和迟发性变态反应的建立。大肠杆菌的主要生理作用之一是其免疫原性。大肠杆菌可以像其他正常菌群一样产生微量毒素，作为免疫原性对毒素免疫。
宿主肠道蠕动和消化道中肠道菌群的组成pH、酶、粘液、抗体分泌和肠内细菌的相互作用、食物、药物、气候、年龄变化等生理因素的影响。
正常的肠蠕动是防止细菌在小肠中过度生长的主要防御机制。小肠的强蠕动使肠腔内的细菌远低于结肠。当肠蠕动减少时，小肠细菌就会密集生长。胃酸杀死小肠细菌的最后一部分使细菌稀少，一旦胃酸减少，进入胃和小肠的需氧和厌氧细菌数量将显著增加，最近的大肠杆菌和厌氧革兰阳性细菌，真菌和链球菌的数量也相应增加。
正常情况下，人体肠道内的细菌相互依赖、相互制约，形成细菌与人体之间的自然生态平衡。肠道内的细菌基本平衡菌种和数量，大肠内每克细菌数量为1010～1011，小肠也含有108。在正常的生态平衡状态下，这些细菌利用细菌本身和细菌引起的抗体来抵抗致病菌的入侵。细菌不会对人造成伤害，也会合成一些维生素。抗生素的广泛应用，特别是口服，改变了肠道细菌之间的平衡关系，导致肠道细菌的菌群紊乱。由于对抗生素的敏感性，非致病的肠道细菌，如大肠杆菌，被大量杀死，抗药性相对较强，如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、一些荚膜芽孢杆菌和真菌，分泌外部毒素引起肠道损伤。患者的免疫力和抗病功能下降或某些疾病导致肠道缺血、充血等可导致肠道菌群紊乱和假膜性肠炎。
假膜性肠炎必须具有肠道菌群紊乱、内源性或外源性顽固性梭状芽孢杆菌或金黄色葡萄球菌，以及上述细菌产生毒素和易感的身体。
梭状芽孢杆菌是婴儿肠道中的正常菌群之一。由于新生儿和婴儿肠粘膜上的毒素受体可能不成熟，因此不会引起疾病。梭状芽孢杆菌在婴儿肠道内不到一个月，可占细菌总量50％以上，有30％～90％这种细菌携带在1岁以下的婴儿肠道中，随着年龄的增长逐渐减少，成年时约占肠道细菌的比例3％。
病人使用抗生素后，肠道菌群受到杀伤或抑制，导致正常菌群发生紊乱，尽管难辨梭状芽孢杆菌也被大量消灭，但在具有拮抗作用的细菌减少的情况下仍易大量繁殖。如果患者在接受抗生素治疗前不是带菌者，在接受抗生素后肠道内的需氧菌和厌氧菌被清除，肠道定植阻力下降，致使原来由这些菌占据的肠黏膜细胞上的细菌受体最终被来自外界的难辨梭状芽孢杆菌附着定居。
除抗生素的应用外，未使用抗生素治疗的其他疾病，如胃切除术或迷走神经切除术加幽门成形术、胃切除术后胃空肠吻合术、十二指肠或空肠憩室、手术盲环（端侧吻合）、肠梗阻（狭窄、粘连、炎症、癌症）肠短路和放松影响、低胃酸及运动功能障碍。肠瘘、回盲切除等上述原因可引起胃肠道运动功能的变化，加上肠道环境的变化，如回盲切除失去回盲瓣在调节肠道菌群正常分布中发挥重要作用，不能防止结肠菌群反向流入小肠，削弱肠道对菌群过度增殖的抗菌防御能力等。其他疾病，如白血病、恶性肿瘤或放疗、化疗、激素治疗和感染、慢性消耗性疾病也可以改变正常肠道菌群的生态平衡，粪便也可能分离到难以区分梭孢杆菌生产毒菌株、假膜性肠炎。
2.病理 组织学研究表明，典型的假膜性肠炎在组织学上有特殊的层状病理变化，没有血管炎的表现。在病变的早期阶段，病变和病变之间有正常的粘膜。粘膜完全坏死，只有少量腺体存活，覆盖着一层厚厚的炎症细胞碎片、粘蛋白和纤维素。水肿和炎症继续发展，扩展到粘膜下层，甚至超过粘膜下层，不容易区别于其他肠道炎症。
约60％小肠发生病变，15％发生在大肠，25％大小肠都有。病理变化主要局限于粘膜和粘膜下层。受累肠段可分阶段形成粘膜坏死和伪膜。粘膜病变表现为充血水肿，局限性坏死病变可相互融合。
（1）一般形式：肉眼可见假膜性肠炎肠扩张，积聚大量厚粘液，粘膜覆盖黄白色、黄色、棕色或黄绿色假膜，从几毫米到几厘米散落，严重融合成片，使整个肠段完全覆盖假膜。假膜由纤维素、中性粒细胞、单核细胞、粘蛋白、细菌和坏死细胞组成。假膜质地柔软脆，易与粘膜分离，漂浮在肠液中，随粪便排出。假膜脱落后，粘膜下层暴露形成溃疡、浆膜充血、水肿、增厚，甚至坏死、穿孔。
（2）组织形式：在显微镜下，病变部位的粘膜充血，粘液腺管扩张中含有大量厚粘液。粘液排出后，参与假膜的组成。当病变严重时，绒毛和粘膜顶部会有不同程度的坏死或消失。固有层中有中性粒细胞、浆细胞和淋巴细胞浸润，腺体断裂坏死。粘膜下层毛细血管扩张、充血和血栓形成。血管壁坏死可导致粘膜缺血坏死。病变一般仅限于粘膜层，但也可扩展到粘膜下层，累及整个层，甚至导致大面积坏死。一般可根据病变程度分为轻、重、重三类：
①轻度病变：最初的损伤是急性炎性细胞、嗜酸性粒细胞浸润和纤维素渗出，形成焦性坏死。坏死病变中的纤维蛋白原和多形核细胞聚集形成特殊的顶极损伤。
②严重病变：病变不侵入粘膜下层，粘膜腺体受损，形成假膜。急性炎性细胞的损伤和腺体中含有粘蛋白的腺体被典型的假膜覆盖，固有核细胞浸润，伴有典型的火山口样隆起坏死病变。
③严重病变：粘膜完全破坏，固有层深层受侵犯，粘膜固有层被厚而融合的假膜覆盖。
