外阴横纹肌肉瘤是由什么原因引起的？

       (一)病因

       外阴横纹肌肉瘤是一种来自原始间充质的肿瘤，明显倾向于肌源性分化。

       (二)发病机制

       腺泡型RMS中，常见的存在t(2，13)(q35，q14)和t(1，13)(p36，q14)结构性染色体畸变。这种重组在13号染色体上形成PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR它会影响细胞的生长、分化和凋亡。通过反义寡核苷酸降低野生型PAX3或PAX3-FKHR均可诱导RMS细胞凋亡。这种凋亡方式不是p53相反，通过调节抗凋亡蛋白BCL-XL实现了转录活动(Margue 2000)。但Zhao等等(2001)RMS的发生不是PAX3-FKHR由于基因功能的融合，FKHR失去分化功能。

       在70％～100％的胚胎型RMS中可见到11pl5.5通过串联重复序列，等位基因丢失是一种复杂失PCR分析，Barr等待(1997)发现等位损失是由于微卫星的不稳定性造成的。11p15.5等位基因的丢失会扰乱该位点的印记基因，这是指父母两个等位基因中一方不表达或很少表达的基因。当印记状态的基因重新表达并呈双等位基因表达时，称为印记缺失。目前，研究更多H19(非可读框架RNA)和IGF2(Ⅱ胰岛素样生长因子)这对反向印记基因。Barr(1997)等RMS因为11p15.5上一个母系表达的肿瘤抑制基因，如H19功能丧失，父系表达的生长促进基因，如IGF2增加表达。在体内，IGF2和PAX3-FKHR相互抑制肌源性分化，导致未分化。未分化的肌母细胞有IGF2同时赋予迁移能力PAX3-FKHR通过未知的分子事件增强腺泡型RMS发生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR过度表达进一步发展为腺泡型RMS。

       1.病理

       (1)一般:肉眼形态不同，根据瘤细胞、胶原蛋白、粘液样基质的含量，常伴有出血、坏死、囊性变化、溃疡形成等继发性变化。

       (2)镜检:典型的横纹肌母细胞分散在胚胎类型中，肿瘤细胞小，分化差，多为圆形和椭圆形，少数为梭形、带状或蝌蚪状。细胞明显异形，核深染，细胞浆丰富，嗜伊红。肿瘤细胞倾向于围绕血管，细胞排列松散，其间粘液样基质多，胶原蛋白少。葡萄簇是胚胎型的变形，主要发生在粘膜下层，在凸面表面形成息肉或葡萄状粘液样肿块。上皮下区通常有致密的圆形或短梭形肿瘤细胞区，称为形成层(cambium layer)。腺泡型由低分化圆或卵圆形的瘤细胞不规则聚集而成，周围有致密透明的纤维间隔。中间细胞失去粘连，形成不规则的腺泡腔。扩张的血管在间隔中很常见，多核巨细胞也很常见。也有实性腺瘤，很难与胚胎类型区分开来，需要细胞遗传学检查。在电镜下，可以看到细胞浆中平行排列的粗细肌丝、原始肌节和Z带物质等。

       (3)特殊染色和免疫组化:典型RMS磷钨酸可以在光镜下使用-苏木精染色证明了横纹的存在。免疫组化的标志物种类繁多，具有不同的特异性和敏感性。常用的肌蛋白标志物包括波形蛋白等中间丝蛋白(vimentin)，结蛋白(desmin)和nestin;肌红蛋白等细胞浆蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM，CK-BB);收缩蛋白，如形成粗肌丝的肌球蛋白(myosin)，构成细肌丝的肌动蛋白(actin);调节肌球蛋白等蛋白质，肌钙蛋白T和肌弹性蛋白(titin);以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等等。骨骼肌特异指标包括肌红蛋白、肌弹性蛋白、快速骨骼肌球蛋白、MyoDl和myogenin。虽然肌红蛋白是骨骼肌特有的氧结合蛋白，但现在高分化的横纹肌母细胞中，阳性率低。肌弹性蛋白在RMS由于分化程度分化程度而异，可以从10.0％～95.0％不等，梭形细胞型RMS中肌弹性蛋白是强阳性表达。因为大多数RMS差异化，所以在许多辅助诊断中RMS的肌蛋白的标志物中，MyoDl和myogenin近年来，特异性和敏感性越来越受到重视。特别是长期固定的中性福尔马林标本，MyoDl它比波形蛋白和结蛋白更敏感，但抗原热修复会增加MyoD1和myogenin非特异性细胞浆着色，因此MyoDl和myogenin染色阳性标准必须严格定位在胞核。Chen等等(1998)发现腺泡型RMS中MyoDl和myogenin弥漫性表达强，漫性表达，而胚胎类型中不均匀的极低水平表达则采用MyoDl和myogenin可快速、简单、准确地区分两种类型RMS。

       2.病理学类型 主要有以下几种:

       (1)传统分类:1985年Horn和Enterline根据一般和细胞形态，提出胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型四种类型。这种方法是IRS和WHO使用。但未分化的小细胞肉瘤未分类，组织少时不能确定类型。

       (2)细胞组织学分类:又称:Palmer分类分为混合型、单圆细胞型和退行发育型，而不是细胞浆。

       (3)国际儿科肿瘤学会(SIOP)分类:胚胎型、腺泡型、多形型分为细胞学分化和富细胞密度RMS还有胚胎肉瘤。其中胚胎型。RMS它还分为五个亚型：分化好坏、葡萄簇是否和

       (4)国家癌症研究所(NCI)分类:也分为胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了实性腺泡型，将胚胎型分为平滑肌瘤型、葡萄簇型和多形型。

       (5)横纹肌肉瘤国际分类(ICR)：1995今年提出的一种新的一致性高、能反映预后的病理分类方法一直被使用到今天。分为葡萄簇型和梭形细胞型、中型胚胎型和腺泡型RMS和未分化的肉瘤，以及目前无法估计的预后型，包括横纹样的特征RMS。