特发性低促性腺激素性性腺功能减退症是由什么原因引起的？

       (一)病因

       IHH家庭分析数据中的遗传特征不是单一类型，至少有三种不同的遗传方法。

       一些家系分析的结果发现一个嗅觉缺失的父亲生育了嗅觉缺失和(或)性腺功能减退的儿子，而所生的女儿性腺发育和嗅觉正常。更为有趣的例子是父亲是卡尔曼综合征患者，经过长期人绒毛膜促性腺激素治疗后，结婚并生育了患卡尔曼综合征的儿子。这些家系例证与常染色体显性遗传一致。另一些家系则是祖代和父代家庭成员没有发现异常，第3代的儿女中男性和女性都有嗅觉缺失和性腺功能减退患者，这种遗传方式显然符合常染色体隐性遗传。此外，还有一些家系父亲正常，母亲是携带者，生育的子女中，只有男性出现性腺功能减退和(或)嗅觉缺失。而女儿结婚后，生育的女性子代表现正常，而男性子代是卡尔曼综合征患者，属于X-连锁遗传。这种遗传的不均匀性不仅体现在遗传方式上，而且体现在同一遗传方式上。即在同一家庭的成员中，可能存在单纯性腺功能减退而无嗅觉丧失，或者只有嗅觉丧失而无性腺功能丧失；嗅觉丧失的程度也不同。一些受影响的家庭成员的嗅觉丧失并不完全，只有嗅觉丧失。一个更突出的例子是一对20岁的双胞胎兄弟，一个是典型的卡尔曼综合征患者，另一个只是缺乏嗅觉，生殖器官发育正常，血浆促性腺激素和睾酮水平正常。

       (二)发病机制

       X-连锁遗传型卡尔曼综合征的分子遗传学基础已经确定，X染色体短臂的末端部分是假染色体区域，该区域DNA序列与Y假常染色体区域同源。减数分裂时，X和Y染色体的这一段会发生DNA匹配和交换。假染色体区的基因是男性和女性的两倍剂量，因此可以避免X染色体失活。该区域含有PHOX/SHOX(矮)基因，MI C2(细胞表面抗原)基因、点状软骨发育不全基因、智能减退基因STS(类固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡尔曼综合征)基因等。基因图技术可以确定KAL1基因位于Xp22.3区，靠近STS基因。在X-在连锁卡尔曼综合征患者中者KAL1基因缺失大或小，点突变和各种无意义突变，导致框架变化和密码终止过早。少数患者在密码区域没有发现突变，突变部分可能在启动子区域。相邻基因的连带缺失会导致卡尔曼综合征，X-连锁鱼鳞癣(STS缺乏基因、智能减退和点状软骨发育不全。KAL1基因的不同突变方式转录出不同的基因产物，后者与临床表现的不均匀性有关。现已应用Southern印迹技术分析胎儿的DNA在产前诊断X-连锁卡尔曼综合征。KAL1基因长约1.5Mb，编码680氨基酸糖蛋白，具有细胞外神经粘附分子的特性，可能是GnRH神经元从胎儿嗅板迁移到下丘脑底部的引路蛋白。基因治疗目前还没有可行的方案，但是KAL1基因及其编码蛋白的结构已经阐明，有朝一日通过基因治疗补充正常结构蛋白以预防卡尔曼综合征不是完全不可能的事情。至于常染色体显性遗传和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1类似的基因，或者KAL1基因也与常染色体的遗传类型有关？此外，简单表达低促性腺激素性腺功能减退和无嗅觉减退的患者也是吗？KAL1基因在进一步的研究结果中起着关键作用。

       GnRH受体(GnRH-R)位于第4号染色体长臂的基因已经克隆。G有7个穿膜区的蛋白耦合膜受体，N-端在细胞外，但没有细胞C-受体的激活增加了磷酸酯酶的活性，促进了磷酸酯酶的活性G蛋白质介导细胞钙动员。最近有一个家庭原因GnRH-R突变引起IHH患者男性，22岁，嗅觉正常，无其他畸形。无胡须，阴毛Tanner Ⅲ期，阴茎长6cm，睾丸容积8ml。精子密度的精液分析3.91×106/ml，43％形态正常，5％果糖和柠檬酸的浓度明显低于正常。血清睾酮水平2.8nmol/L，LH4.OU/L，FSH5.9U/L。LH和FSH对GnRH(100μg)兴奋试验反应正常。LH8h脉冲分析(每10min血液采集1次)表明脉冲频率正常，脉冲范围降低(仅相当于正常脉冲范围的1/5)。患者姐姐14岁开始青春期，原发闭经不孕，B双侧卵巢小，无优势卵泡。父母和二姐性发育正常。GnRH-R三个基因外显子DNA扩展产物的测序显示，患者和他的姐姐有两个复合复合突变，一个是受体细胞外的第一个环Gln106Arg鸟嘌呤取代了形成核苷酸317的腺嘌呤；第二个是细胞内的第三环Arg262Gln突变使785位核苷酸鸟嘌呤被腺嘌呤取代。它的母亲只携带Gln106Arg突变，父亲和病人的二姐只携带Arg262Gln突变。GnRH-R细胞外第一环与受体的结合能力有关，实验性Asn102Ala突变使GnRH-R完全失去了与GnRH结合能力，Gln106Arg由于受体激素复合物相对不稳定，突变仍然保留了部分生物反应。GnRH-R细胞内第三环是受体信号传输的关键区域，Arg262G1n突变不影响受体与激素的结合，而是影响受体与激素的结合G蛋白质耦合与受体内在化等受体反应。

       GnRH在小鼠的实验研究中，基因缺失已成功证明低促性腺激素性腺功能减退，提示GnRH基因突变是IHH其中一个致病原因。IHH患者的GnRH基因测序尚未发现缺失或点突变等异常。

       研究和理解下丘脑GnRH一般采用以下两种方法来确定正常人频繁采集外周血LH和(或)FSH，分析其脉冲频率和振幅。根据上述每一个GnRH脉冲可以诱发一个LH(和FSH)分泌脉冲的原则，LH脉冲频率必然是GnRH反映脉冲频率。LH脉冲范围是每个脉冲范围的水平GnRH脉冲的释放量和性激素反馈调节共同作用的结果。二是研究IHH病人或动物模型GnRH对分泌的理解GnRH制定脉冲分泌机制和外源性GnRH替代治疗非常重要。脉冲分析应认识到：①虽然每个LH和FSH脉冲都是GnRH然而，脉冲的反射并不是每一个GnRH脉冲将被垂体转录为可识别的LH和FSH脉冲，即LH和FSH脉冲数不一定与GnRH脉冲数量完全相等；②所有的LH和FSH脉冲应该是可以观察到的，如果遗失一部分资料，对脉冲频率和幅度的分析结论可能不准确;③影响脉冲分析的因素包括激素测量方法的灵敏度、确定脉冲的方法和采血密度，其中最大的影响是采血密度，与脉冲间期的长度密切相关，最合适的采血密度为5~10min 1次。

       目前常用的放免测定方法，LH脉冲频率与GnRH脉冲的一致性比FSH因为脉冲高FSH半衰期长，LH和FSH不同的固有分泌方同，性激素、抑制素、激动素和卵泡抑制蛋白对两种促性腺激素的调节作用也不同。例如，成年男性或女性卵泡中期的睾酮水平E2水平对FSH抑制效果大于LH，以及GnRH脉冲频率的变化可以改变LH/FSH释放比例等。正常成年男性LH脉冲间期约为90~120min，即24h有12~16个脉冲。正常成年男性LH脉冲频率有相当大的变异，24h只有7个脉冲仍有正常性发育和生育能力的例子已经报道。正常成年妇女LH脉冲间期对月经周期有明显影响，卵泡早期(月经第2~6天)约为100min，脉冲范围中等，睡眠时脉冲释放几乎完全停止。卵泡中期(月经第7~10天)约为60min，脉冲幅度降低，睡眠时出现脉冲。晚期卵泡(月经第11~14天)约为70min，脉冲幅度增加，昼夜脉冲没有区别。黄体早期(排卵第1~4天)约为100min，大脉冲(幅度>15U/L)和小脉冲(<5U/L)并存。黄体中期(排卵5~9d)约为200min，小脉冲占50％。黄体后期(排卵10~14天)300min，大脉冲减少到1~2/24h，几乎都是小脉冲。

       男性IHH患者的LH脉冲分泌异常(至少每10分钟采血一次)有几种方法:①无脉冲分泌与青的情况相同，无脉冲分泌。这种分泌方法是IHH男性患者最常见，约占所有病例75％。②脉冲分泌发生在夜间，类似于青春期早期儿童。这些患者往往有青春期的历史，睾丸相对较大，但未来停滞，未能完成青春期的发育过程，因此也被称为青春期停滞。③这种小脉冲不足以刺激睾丸的赖迪细胞合成和分泌睾酮。④脉冲频率不足，24h当脉冲出现时，睾酮的分泌可以达到不到7个脉冲21.0mmol/L，但是随着LH脉冲消失，血清睾酮水平逐渐降低，不能维持在正常范围内，不能维持生殖器官和第二性征的发育。见图1。IHH或下丘脑闭经患者LH男性脉冲分泌异常和男性脉冲分泌异常IHH患者也可分为无脉冲、青春期停滞、脉冲范围减小和脉冲频率减慢。