妊娠期肝内胆汁淤积症的发病原因有哪些

       虽然近20年来，许多学者一直致力于研究妊娠期肝胆汁淤积的发病机制，但其确切的发病机制尚不十分明确。根据大量的流计病学调查、临床观察和实验研究，可以认为其发病率与雌激素和遗传密切相关。根据流行病学的临床观点，流行病学证据表明雌激素水平过高可能是妊娠期肝胆汁淤积的原因。妊娠期肝胆汁淤积多发生在妊娠晚期，处于雌激素分泌的高峰期；双胎发病率明显高于单胎，约5～6倍；使用含雌激素和孕酮的避孕药物的女性胆汁淤积的表现与怀孕期间肝脏胆汁淤积的症状非常相似；使用避孕药物的女性在怀孕期间肝脏胆汁淤积的复发率高于一般。

       1.雌激素与妊娠期肝内胆汁淤积症的关系

       (1)临床依据:临床表现表明雌激素水平过高可能是妊娠期肝内胆汁淤积的原因，如下:①妊娠期肝内胆汁淤积生在妊娠晚期，是雌激素分泌的高峰期；②妊娠期肝内胆汁淤积的发生率明显高于单胎。上海市第六人民医院报告称，双胎妊娠期肝内胆汁淤积的发生率是单胎的6倍，这可能与双胎胎盘体积明显大于单胎有关，分泌的雌激素多于单胎；③使用含雌激素和孕激素的避孕药的女性胆汁淤积症的表现与妊娠期肝内胆汁淤积症的症状非常相似；④应用避孕药的妇女妊娠时发生妊娠期肝内胆汁淤积症者，再次妊娠时复发率较一般为高。

       (2)实验室研究:许多学者利用动物研究雌激素对胆汁分泌的影响，通过以下方式可能导致胆汁沉积:①胆汁渗透性增加；②钠，钾，肝窦间隙区-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降阻碍胆盐转运；③窦状隙区细胞膜流动性下降，导致胆盐通过障碍；④雌激素代谢产物：D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物，妊娠期产生大量雌激素导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积;⑤肝脏中的雌激素受体和蛋白质合成：人们推测雌激素可以减少有机阴离子和胆酸载体的合成，但也会影响细胞中有机阴离子结合蛋白的易位，并将小气泡分泌到胆小管区域。

       2.妊娠期肝内胆汁淤积与孕酮的关系

       孕酮也是胎盘分泌的激素。虽然人类通常对孕酮有很好的耐受性，但最近的临床观察和实验发现，孕酮也与妊娠期肝胆汁淤积的发生有关，Bacq等(1998)研究了13例妊娠期肝内胆汁淤积症患者，其中10例发展为妊娠期肝内胆汁淤积症前接受过孕酮(0.2～1.0g/d)治疗，停药后，部分患者自然恢复正常，但对孕酮引起肝胆汁沉积的机制知之甚少，早期研究认为孕酮引起胆汁沉积的机制与雌激素相似，Meug等待(1997)同时确定妊娠期肝胆汁淤积症患者和正常孕妇血尿胆汁酸和孕酮代谢产物，结果为妊娠期肝胆汁淤积症孕妇血5β-孕烷-3α，20α-孕二醇硫化物增加，而葡萄糖醛酸结合的孕酮产物没有改变或减少。血液中孕酮的代谢物主要从胆汁中排除，约30种％；孕酮硫酸化与焦硫酸结合，可通过有机阴离子载体转移。孕酮焦硫酸盐在妊娠期肝胆汁沉积症患者血液中的增加可能反映胆管分泌功能受损，然而，葡萄糖醛酸并没有改变，这表明胆管分泌硫酸化甾体化合物分泌硫酸化甾体化合物有选择性缺陷，丁西来等（2001）以孕鼠为动物实验，每天使用孕酮150mg/kg肌肉注射剂量为妊娠第13天至妊娠20天。因此，除了血清肝酶、胆汁酸和胆红素升高外，电子显微镜下可见的超微结构中毛细血管扩张，其中含有高电子密度沉积物。因此，孕鼠的血液生化表现与雌激素相似，肝脏病理变化相似。从电子显微镜观察，其变化更类似于人类妊娠期肝胆汁沉积症。因此，孕酮也可能是妊娠期肝胆汁沉积症的原因，但其真正的作用机制仍有待进一步研究。

       3.妊娠期肝内胆汁淤积与抗心磷脂抗体的关系

       抗磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)是自身免疫抗体，是自身免疫异常的重要表现，ACA靶抗原是血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂，ACA作用于靶点，损伤血管内皮细胞，使前列腺素I2(PGI2)减少合成；同时激活血小板，使血小板粘附，聚集和释放血栓素A2(TXA2)绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础，妊娠肝胆汁淤积症患者循环ACA水平显著提高，表明两者之间可能存在一定的联系，从血流变性下降、脂质代谢异常和血清粘蛋白增加（基底膜损伤）、妊娠肝胆汁淤积和妊娠高征有一定的变化，因此一些学者认为免疫功能异常和自身免疫障碍也可能是两种疾病，与疾病相关的病理生理变化之一，肝细胞也可能受到影响ACA还有待进一步研究，导致肝血流缓慢，肝细胞功能障碍，肝胆汁沉积。

       4.硒与妊娠期肝内胆汁淤积的关系

       硒(selenium，Se)为了满足孕妇体内的需要，怀孕期间是一种微量元素，Se摄入量增加，Se它是谷胱甘肽过氧化酶的活性成分，其功能是维生素E从流行病学观察来看，妊娠期肝内胆汁淤积的发生率似乎有季节性变化，Reyes与9年前相比，等(2000)测定血中硒的浓度，Se自(0.85±0.13)μmol/L上升至(1.43±0.34)μmol/L，妊娠晚期降至(1).08±0.25) μmol/L，研究其季节性关系，Reyes等试图从Se，Zn及Cu血液水平在孕妇不同季节的变化，结果是Se夏季血液水平高达(1).34±0.19)μmol/L，而Zn及Cu则减少，Reyes认为近年来肝内胆汁淤积的发生率可能会下降Se与夏季硒血液水平的降低有关，在中国，王竹晨等（2000）还研究了妊娠期肝胆汁沉积症患者血硒、胎盘硒水平及其与谷胱甘肽过氧化酶的关系，妊娠期肝胆汁沉积症患者血硒和胎盘硒水平低于正常，谷胱甘肽过氧化酶活性也下降，一致性；在正常妊娠期间，抗氧化作用可以防止雌激素的氧化损伤，当谷胱甘肽过氧化酶细胞抗氧化防御能力下降，雌激素负荷增加，导致自由基形成，影响肝细胞膜，降低胆汁排泄能力。