本病易误诊为伤寒、传染性单核细胞增多等传染病；恶组、恶性淋巴瘤等血液肿瘤；女性患者易与SLE结缔组织病混淆时，应注意鉴别。
1.恶性组织细胞病(恶组) 恶组是一种危险的血液系统恶性肿瘤。临床上常伴有长期高烧、淋巴结、肝脾进行性肿大、黄疸、出血、皮肤损伤、浆膜腔积液等。实验室检查常发现全血细胞进行性减少，血液涂层可发现异常组织细胞或非典型单核细胞；骨髓涂层有不同形态的组织细胞和多核巨组织细胞。组织细胞坏死性淋巴结炎是一种良性自限性疾病，全身衰竭和出血罕见。血象异常一般仅限于白细胞伴粒细胞减少，无红系和血小板异常。恶组的病理特征也不同于这种疾病。恶组是组织细胞的恶性克隆性增生，而这种疾病是反应性增生。恶组受累组织免疫组化检查CD68 和lysozyme( )组织细胞分散或簇状，不同于坏死区大片状分布；恶组常伴有染色体异常，如1p11易位(1qter→1p11)、t(2：5)(p23;q35)，尤其是17p13异常；本病染色体变化较少。
2.非霍奇金淋巴瘤(NHL) 临床上常以无痛性淋巴结肿大为主，结外可侵犯任何其他器官。20％～30％的患者出现发热、体重减轻、盗汗等全身症状，是一组异质性疾病。骨髓受累时可发生血细胞减少。组织细胞坏死性淋巴结炎的淋巴结大多伴有轻度疼痛及压痛，一般来说肿大的程度较NHL轻，质地软，NHL淋巴结质地坚韧饱满，后期可融合。外部浸润NHL多见。NHL病程是进行性的，一般没有自限性，这与本病不同。病理组织活检在两者鉴别中起着重要作用。NHL淋巴结的正常结构被破坏，大多数淋巴滤泡和淋巴窦消失，恶性增生的淋巴细胞形异形，多为单克隆(T细胞或B淋巴膜和周围组织也受到侵犯，这与本病不同。免疫组化显示NHL，恶性细胞表现为T细胞或B细胞标记的阳性细胞一种占绝对优势，而另一种仅少数散在分布，属反应性细胞成分，这与本病T、B细胞是混合性增生，而不是单一性或单克隆增生。是否有片状坏死也有区别NHL。这种疾病的一个重要病理特征；因此，通过临床和病理检查，不难识别两者。
3.系统性红斑狼疮(SLE) 女性患者容易被误诊为发热、皮疹、白细胞减少、淋巴结肿大、肝脾肿大、尿蛋白和抗核抗体SLE。但SLE光过敏、脸颊蝶形、盘状红斑、关节炎等其他典型特征，一般不会出现在这种疾病中，SLE患者也有一些特异性检测异常，如抗性dsDNA、抗Sm抗体，狼疮细胞(+)等等。淋巴结病理活检更容易识别。SLE虽然坏死性淋巴结炎偶尔发生在淋巴结活检中，但没有大量的组织细胞，可以看到中性粒细胞浸润。该病一般没有中性粒细胞浸润，但有大量的组织细胞增生和吞噬碎片。值得一提的是，如果该病伴有抗核抗体阳性，则应保持警惕SLE早期表现。
4.淋巴结结核 患者可出现发热、淋巴结肿大、白细胞减少等非特异性表现，与本病相似。但结核病患者OT试验或PPD试验常呈(+)，淋巴结组织切片上有典型的结核结节，免疫组化提示T、B细胞混合增生，组织细胞分散分布不同于疾病的大片分布。当身体反应较低时，结核干酪灶周围往往缺乏结核性肉芽肿或只有上皮样细胞，必须仔细识别疾病。T在细胞背景下，炉内残留的核碎片大多具有参考价值。
5.其他疾病 感染性疾病，如伤寒，根据血液培养和肥达试验，不难区分；传染性单核细胞增多症根据血液涂和嗜异性凝集试验进行抗性EBV抗体测定可以很清楚。其他药物性坏死性淋巴结炎有明确的药物史。淋巴结活检表明，结构似乎有少量组织细胞，分散在分布中，容易与本病区分开来。
