长Q-T间期综合征是由什么原因引起的？

       (一)病因

       长Q-T间期综合征的病因很多，包括先天性和获得性。

       1.先天性长Q-T常染色体显性遗传包括间期综合征 Romano Ward常染色体的综合征和隐性遗传Jervell Lange-Nielsen前者听力正常，后者伴有先天性耳聋。

       先天性长Q-T许多学者对综合征的原因提出了不同的假设，包括交感神经支配不平衡、心肌复极异常、心脏神经变性和先天性心肌酶缺乏认为先天性是长的Q-T综合征是由调节心室肌细胞膜复极化离子通道的基因突变引起的。

       1991年，Keating等用DNA在一个家庭中发现了40名长者Q-T基因与综合征IIarvey ras 1基因可能与长度密切相关Q-T病变基因综合征，这种发现在另外6个长度Q-T在综合征家庭中得到证实。Harvey ras 1基因位于11号染色体的短臂上。蛋白质产物是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，即G蛋白，分布于细胞膜的内层，与各种激素的受体和效应器如腺苷酸环化酶、磷脂酶C与离子通道等有关。Codina等观察到G蛋白和Ras由乙酰胆碱激活的心肌细胞蛋白调节K 通道影响。但缺点是，Moss并未发现Harvey ras 1基因与长Q-T综合征五年，Wang等确认特发性长Q-T该综合征与编码心肌细胞离子通道蛋白的基因突变有关，并证实至少有3个致病基因，即第3、7、11号染色体scN5A、HERG及KVLQTl基因突变。SCN5A编码合成心肌细胞钠通道，HERG编码合成心肌细胞钾通道，KVLQTl功能不太清楚，也可能与某些钾通道的合成有关。

       2.获得性长Q-T间期综合征

       (1)药物作用:近年来临床药理学的深入研究和心电监护仪的广泛应用Q-T间期延长及Tdp尖端扭转室速的药物越来越多，包括:

       ①抗心律失常药：在各种生长过程中Q-T抗心律失常是最常见的药物。Ⅰ抗心律失常最容易引起生长Q-T间期综合征。Ⅰa奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺等抗心律失常药物可以中度抑制传导，延长心室复极Tdp确切的原因Ⅰb利多卡因、妥卡安、美西律等抗心律失常药物不会延长心室复极，是否会导致长期Q-T综合征仍存在争议。Ⅰc氟卡尼、恩卡尼等抗心律失常药物可轻微延长心室复极，常引起室性心动过速，但是否引起Tdp，理解不一致，Ⅱ类抗心律失常药物即β仅在受体阻滞药中Sotolol可致长Q-T综合征。Ⅲ类抗心律失常药物和胺碘酮已被证实可以生长Q-T综合征及Tdp。Ⅳ抗心律失常药，即钙拮抗药，仅在钙拮抗药中Bepridil可引起长Q-T综合征及Tdp。

       ②酚噻嗪类药。

       ③三环和四环抗抑郁药、红霉素注射剂和有机磷杀虫剂都会导致生长Q-T综合征。

       (2)电解质代谢紊乱:文献报道低钾血症、低镁血症、低钙血症等。Q-T低血钾是最常见的综合征。当轻度血钾减少时，Q-T间期延长不明显;中重度降低时，T波与u波融合，生长Q-T综合征。

       (3)慢性心律失常:是长期引起的Q-T综合征的常见原因。其中，最常见的是高房传导阻滞或完全房传导阻滞，国内段氏报道Tdp者占25.6％;二是严重窦性心动过缓，也可见交界性心律、窦房阻滞。

       (4)中枢神经系统疾病:脑外伤、脑血管事故、脑肿瘤等。Q-T最容易发生综合征，尤其是蛛网膜下腔出血。

       (5)冠心病:冠心病虽不长Q-T但急性心肌梗死、变异性心绞痛患者也可发生综合征的常见原因Q-T间期延长及Tdp。

       (6)其他原因:强直性肌营养不良、二尖瓣脱垂综合征、原发性心肌病、心肌炎均可发生Q-T综合征。

       (二)发病机制

       长Q-T到目前为止，间期综合征的发病原理还没有完全阐明，许多学者提出了一些假设，但有两种更引人注目：

       1.理论认为，复极离散假说 Q-T间期延长Tdp由于心肌不同部位的复极不一致。

       这一理论的思想基础可以追溯到1940年，当时wigg在研究室颤的发病原理时，提出不同部位的心肌在不同复极阶段容易出现折返性心律失常，并使用“易损性(Vulnerability)”这个术语被解释了。当心室的不同部位给予强烈的刺激时，兴奋首先沿着复极后的心肌扩散，而不是完全复极的心肌传导延迟或阻塞。当这些未完全复极的心肌最终完成时，兴奋会折叠回这些心肌，导致多部位和不稳定的回流通道，导致多形式的室性心动过速和室颤。1963年，Han发展这一理论并提出“不应性离散”心律失常发生在心肌不同部位相对不一致时。

       根据上述假设，许多学者将复极离散用于讨论长期Q-T综合征的发病原理Q-T间期延长及Tu波可能反映了某些部位心室肌细胞动作电位的复极时间明显延迟。研究表明，正常心肌的复极离散时间为31~81ms，而长Q-T复极离散时间可达100~270ms，尤其是心律缓慢时，离散时间增加更为明显。

       长Q-T综合征患者Tdp心动过缓常发生，心动过缓常发生R-R间期后，也可以被接受R on T它被诱被快速心律所诱导和抑制。低钾血症可以延长心室肌的相对不适应期，增加复极离散时间。奎尼丁、普鲁卡因胺等一些延长心室肌复极时间的药物可以诱发生长Q-T综合征等，这些都支持复极离散的理论。然而，这一理论并不能完全解释长期理论Q-T综合征的发生。例如，该理论不能解释长度Q-T综合征的引发冲动，即中断窦性搏动Tu折返过程的第一个异位搏动。根据不应性的离散理论，在Tu波时刺激容易诱发室上性心动过速，但临床实践并非如此。

       2.1975年，心脏交感神经支配不平衡理论 Schwartz提出肾上腺素依赖性长Q-T综合征认为，该病的发生是由于左心交感神经传播纤维活动过度，右功能下降所致。

       这一理论的理论基础来自实验和临床研究。早在1966年，Yanowitz在狗的实验中，刺激左星神经节或切除右星神经节可以使Q-T间期延长，并在猪的实验中也得到同样的结果。1990年，Malfatto将神经生长因子注入新生大鼠，产生异常的交感神经支配，也导致Q-T延长间隔。最有力的支持材料是临床观察。例如，窦性心律减慢通常与右星神经节活动减弱有关。1971年，Moss和McDonald首先，左侧星状神经节切除术有效。Schwartz等报道85例长Q-T综合征，经β阻滞剂治疗无效后，左星神经节切除术后，心律失常明显减少。

       虽然本学说有很多支持点，但也有很多结果不一致。

       3.根据细胞电生理学研究和临床研究的结果，许多学者认为长除极假说 晚近Q-T综合征的机制是后除极(after depolarization)。后除极是指膜电位不立即恢复后，膜电位不会立即恢复到静态状态，而是继续表现出一些较低、持续时间较长的电位波动。根据早晚出现的时间，后除极可分为早期后除极和延迟后除极。早期后除极(early afterdepolarization EAD)它是一种振荡电位，发生在心室复极早期，即动作电位2和3相。当心动过慢时，该电位的振幅可以增加。其发生机制尚不清楚。它可能会削弱背景钾电导率K 外向电流变小或Na 内向电流， 内向电流，Ca2 内向电流增强。所有这些因素都会减缓复极过程，延长动作电位时间。后期除极(delay afterde polarization DAD)它发生在心室复极的后期，即动作电位3结束时的电位，当心率增加时，电位的振幅增加。其发生机制是细胞内钙异常增加，从瞬间内流(ITi)振荡后电位引起。

       起初，由于延迟后除极依赖于肾上腺素的刺激，推测可能是先天性生长Q-T综合征的基础，早期后除了心动过缓依赖或(起搏)周期长度依赖外。推测可能是获得性长Q-T综合征的基础。认为延迟后除极是先天性的Q-T综合征的基本原因是在肾上腺素的刺激下，延迟后除极的振幅增加，许多实验和临床研究结果也表明了这一点。例如，在早期，人们发现浸泡在儿茶酚胺中的狗心浦肯野纤维、冠状窦和猿心二尖瓣可以产生延迟后除极。1984年，Schechter体外实验证实，犬心室肌细胞可以在肾上腺素的单独作用下产生延迟后去极。然而，近年来的研究表明，先天性生长Q-T综合征和获得性长Q-T综合征的病理综合征的病理生理机制。

       先天性长Q-T在对间期综合征的研究中，Levine Bailey和El sherif等发现，阻滞钾通道及增加钙内流能诱发早期后除极的发生。从而延长心肌复极时间而引起触发活动及室性快速性心律失常。1981年，Hartzler Osborn常规双极电极技术等JeryeⅡ和Lange Nielsen综合征患者右室肌记录到早期去极，发现左星神经节阻塞后振幅明显降低。Bonatti等报道10例长Q-T其中8例是获得性长Q-T2例先天性生长综合征Q-T综合征，所有病例均可用单相动作电位记录技术记录到早期后除极，并发现先天性与获得性之间并无明显区别。最近，EggeLing用信号平均心电图技术记录体表Romano Ward长Q-T综合征患者早期除极，发现并使用β阻滞剂可以消失。根据基因突变，Vincent和Eggeling进一步推测，Harlleg ras 1基因的产生G蛋白质的功能改变了细胞膜的钾离子通道和β-肾上腺素能受体受损，导致早期后除极和心律失常。

       获得性长Q-T许多实验和临床研究所都证实了间期综合征的发生机制，即早期后除极所致。例如，1983年，Brachmann等用氯化铯给家犬静脉注射，结果引起了短暂性窦性心律减慢及Q-T间期延长，T波形变化，然后多型室性心动过速，其特征和间歇依赖性长Q-T综合征病人的表现完全相同，由于铯可阻滞复极时钾离子流而使复极延缓，若将浦肯野纤维浸入氯化铯溶液中可引起早期后除极及触发活动，并且犬的在体心内单相动作电位记录证实，在氯化铯的作用下，与早期后除极相似的波形可引起Tdp。因此，许多学者认为早期后除极异常Tu影响心律失常的基础。此外，在体外实验中，用单相动作电位记录技术将浦肯野纤维浸泡在低浓度钾溶液和治疗浓度的奎尼丁中，可以记录在心动过缓依赖性的早期后除极，进一步证实两者之间的关系。临床研究结果进一步支持这一假设。Bonatli使用吸附电极等Q-T类似早期后除极的波形记录在综合征患者中。Coraboeuf在酸中毒中抑制复极钾离子外向电流的浦肯野纤维，记录早期后除极，并注意到Bonatu由此进一步推测，早期后除极在心率增加时可以被抑制。

       4.心动过速形态扭转机制 早年，Dessertenee认为两个异位节律点相互竞争，交替获得主导心律。显然，如果频率差异不大，两个起源的心动过速会产生特异性的扭转形态。

       根据不应期离散理论，心室肌不应期不一致将形成两种不同的折叠通道，两种折叠心动过度竞争主导心律。根据后除极理论，心律失常可能是连续的QRS波群的起源在心肌内逐渐移动。假设后极产生广泛，但某一部位可能对肾上腺素或其他因素更敏感。如果整个心室肌有后电位，每个主导部位都可能有减慢的内在倾向，并将主导权转移到相邻部位，导致心律失常的起源部位在整个心脏中移动，这也可能是两能竞争主导心律。Tdp自我终止可能是由于高频室性心动过速抑制后除极电位，作为短阵猝发冲动。

       已证明，长Q-T间歇性综合征患者，无论是间歇性依赖型还是特发型，其发生机制都是尖端扭转型室性心动过速。当尖端扭转型室性心动过速发作时，室率一般为160~280/次min，而且心室几乎失去收缩，导致心输出急剧下降，血压下降，患者意识丧失，晕厥。有些患者可以进一步发展为心室颤动和猝死。