中毒性高铁血红蛋白血症的发生与药物、化学制品及环境污染等有关，其具体发病原因如下所述。
一、药物及化学品
1.硝酸及亚硝酸:亚硝酸盐(NO2-)红细胞中的血红蛋白可以直接在体内或体外外(试管)（Hb）转化为高铁血红蛋白（MHb）。喝污染的储水或井水，吃腐烂变质的蔬菜(所谓“白菜中毒”)、蔬菜汁、腌制食品，甚至直接误服亚硝酸钠都会引起中毒MHb血症。一些药物，如亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异戊酯和硝酸甘油，会引起中毒MHb血症。
二、退热消炎药：芳香胺或硝基苯类药物不能在试管中使用Hb氧化，但进食后可诱发MHb血症。常用的退热消炎药有乙酰苯胺、非那西丁、磺胺噻唑等。
3、局部麻醉：一些局部麻醉剂可以诱发MHb静脉滴普鲁卡因等血症会使患者暂时发生不同程度的血症MHb血症。咽部麻醉，如一次性丙胺卡因喷雾，可引起严重诱因MHb此外，苯佐卡因(氨基苯甲酸乙酯)也属于此类药物。
四、其它药物：如乙酰苯肼、伯氨喹、间苯二酚(雷琐辛)等均可引起MHb血症(dapsone)，近年来，用于治疗艾滋病并发症——也会诱发卡氏肺囊虫肺炎MHb血症。
5.其它化工产品：苯胺、硝基苯及其衍生物的生产厂可通过皮肤或呼吸道侵入人体。婴幼儿应避免接触和误服苯胺染料，如墨水、蜡笔、鞋油等。
二、环境污染
农药中的杀虫剂(苯甲酰苯基脲)和芳香胺除了化工厂排放的废物和废气中含有的苯胺和硝基苯的衍生物外，还有除草剂(propanile)等均会诱发MHb血症。
三、年龄因素
由于婴儿酶系统发育不成熟，尤其是早产儿，红细胞中的细胞色素b5还原酶（b5R）活动明显低于成人。此外，婴儿肠道pH高值有利于肠道细菌的繁殖NO3-更多的转变N02-。因此，婴儿更容易中毒MHb血症，病情严重，死亡率高。
四、个体差异
对于同样的诱因，不同的人之间有很大的反应差异，特别是对于非直接药物。临床表现不一致，因为药物的吸收、代谢和转化程度不同，细胞内还原能力不同。人类对疾病的敏感性主要由遗传因素和先天性决定MHb虽然血症杂合子不发生，但接触诱因后比正常人更容易中毒MHb血症。
