药物性皮炎是怎么引起的

       一、病因

   

       药物性皮炎的发病率约为1％～3％；之间，非常准确的统计数据尚不确定，但随着药物种类的增加，仍有增长趋势，抗生素主要涉及致病药物，其次是解热镇痛、睡眠镇静等，近年来中草药引起者不断报告。

   

       1.药物进入人体的途径

   

       包括口服、注射、灌注、点眼、滴鼻、漱口、含化、喷雾、吸入、外用、药熏、阴道、膀胱冲洗等。

   

       2.常见药物引起药疹

   

       （1）砷注射几次后，就会出现。由于过敏的急性中毒症状，一些皮疹只有在长期使用后才会出现。皮肤损伤通常是广泛的水泡、丘疹、脓疱，严重时可引起剥离性皮炎，少数人可引起副银屑病、扁平苔藓、玫瑰糠疹或斑点色沉着斑等损伤。

   

       (2)解热止痛药常引起猩红热或麻疹红斑、固定性红斑、剥脱性皮炎等损伤。

   

       (3)麻疹样红斑、血管红斑、血管水肿、多形红斑、扁平苔藓样皮炎、固定性药疹和剥脱性皮炎。

   

       （4）注射抗生素，特别是青霉素，可引起过敏性休克反应、瘙痒、麻疹红斑、荨麻疹、血管水肿，甚至剥离性皮炎。

   

       （5）类固醇皮质激素猩红热或麻疹红斑、药斑狼疮皮疹、固定红斑，严重表现为剥离性皮炎、恶性疱疹红斑或中毒性表皮松弛。一些粒细胞减少或固有障碍性贫血死亡。

   

       (6)免疫抑制剂和抗肿瘤制剂常导致脱发、脱发性皮炎、黄疸和嗜中性粒细胞减少或粒细胞减少。

   

       (7)中药引起的过敏反应逐渐增多。荨麻疹、麻疹样红斑、固定性药疹、口腔粘膜糜烂是最常见的。

   

       二、发病机制

   

       通过免疫或非免疫机制，药物性皮炎的发病机制比较复杂。

   

       1.免疫药物反应的病理机制

   

       也就是说，变态反应，大多数药物皮疹是由变态反应机制引起的。一些引起免疫药物反应的药物是大分子物质，属于全抗原，如血清、疫苗、生物器官和蛋白质制品。大多数药物是低分子量化合物，属于半抗原或不完全抗原。它们没有抗原性。它们必须在体内与载体蛋白或组织蛋白结合后成为全抗原，才能具有抗原性，引起药物变态反应。此外，药物本身可以与蛋白质载体结合形成全抗原，有些药物由其降解产物或体内代谢产物与蛋白质载体结合形成全抗原。由于药物的化学结构不同，体内的代谢物也不同。药物中还含有各种杂质成分，也会引起异常反应（如胰岛素和ACTH等），因此，药物皮疹的发病机制和症状比较复杂。一种药物通常会引起不同的皮疹和症状，而同一种皮疹和症状可以由不同的药物引起。一般变态反应性药物皮疹的发生机制如下：

   

       （1）Ⅰ类型变态反应：即IgE引导药物反应、快速发型反应可发生在药物应用后几分钟内，青霉素发病率高，临床皮肤、消化道、呼吸道、心血管受累，一般瘙痒、荨麻疹、支气管痉挛、喉水肿程度不同，严重时可引起过敏性休克或死亡。主要由肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放各种化学介质引起，包括组胺、腺苷、淋浴因子、前列腺素、血小板活化因子和各种酶。

   

       （2）Ⅱ异常反应：药物诱导的细胞毒反应可涉及肾脏、心脏、肺、肝脏、肌肉、外周神经、造血系统等各种器官。有三种可能的机制：

   

       ①药物直接与组织反应，在细胞表面形成半抗原簇，提高抗体或淋巴细胞介导的毒性反应。

   

       ②与细胞表面相结合的药物抗体复合物会损伤细胞。

   

       ③药物可诱发抗组织特异性抗原的免疫反应，如服用α甲基多巴患者可形成抗红细胞抗原抗体。血小板、红细胞等造血系统常累及细胞毒反应。

   

       （3）Ⅲ型变态反应：即免疫复合物介导的药物反应，该型特点为发热、关节炎、肾炎、神经炎、水肿、荨麻疹和斑疹。引起上述反应必须是抗原在循环中长期存留，形成抗原抗体复合物。血清病是由该机制所引起，血清病发生于药物进入6天或更长，潜伏期也就是抗体合成所需的时间。产生免疫复合物型反应的抗体主要是IgG、IgM。青霉素、磺胺、硫氧嘧啶、胆囊造影剂、染料、二苯基乙内酰胺、氨基水杨酸、链霉素等可产生类似血清病样反应的药物。

   

       （4）Ⅳ类型变态反应：即细胞介导的迟发性反应，在局部接触药物的皮肤过敏反应中得到证实。在麻疹样药疹、湿疹、接触性皮炎和肺过敏性胸膜炎中，细胞介导的迟发性过敏反应机制起着重要作用。

   

       近年来，发疹药疹的发病机制在研究中不断发展，其致敏淋巴细胞、特异性抗体及其与郎汉斯细胞（Langerhanscells）深入研究了一些炎症因子的关系和作用。

   

       2.影响药物变态反应的因素

   

       药物引起异常反应，只有少数人会发生。例如，大多数使用过青霉素的患者可以产生青霉素抗体，并不是所有再次使用青霉素的患者都有药物反应。因此，异常反应性药疹的发生受到许多因素的影响。

   

       (1)与病毒感染的关系:病毒感染增加了药疹的发生率，尤其是药疹。观察发现，在紧急情况下EpsteinBarrvirus（EBV）对于感染的患者，用氨萘西林(氨萘青霉素)治疗，药疹的发病率可达80％％～100％又发现了巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染者的发病率也增加了。这可能与两个因素有关。一是病毒感染会损害细胞药物代谢酶的活性，导致获得性药物代谢异常，二是病毒感染会改善非特异性细胞的毒性反应。

   

       （2）药物特性：分子量和结构复杂性增加，抗原性增加，属于蛋白质、肽激素等大分子药物。大多数药物是小分子，分子量小于1万Dal，只能作为半抗原，需要与体内组织的大分子结合形成完全抗原，引起变态反应。单独的小分子药物不能诱发变态反应。

   

       （3）药物治疗方法和个体差异：药物治疗方法影响免疫反应的性质，皮肤外部药物一般发生晚期异常反应，口腔和鼻腔药物分泌IgG、IgA，少有IgM。一些抗原（如毒葛）外用于皮肤过敏，但口服或粘膜表面不过敏。静脉药物是临床过敏反应的常见方法。与胃肠道药物相比，口服药物β-内酰胺（lactam）抗生素很少引起反应。此外，个体代谢发生变化，吸收代谢和用药程度可以改变免疫反应。例如，在代谢乙酰化缓慢的肼苯达嗪患者中，该药物可以引起和治疗ANA形成狼疮样综合征，其他药物代谢正常的患者不常出现上述症状。

   

       (4)遗传因素:药物可以通过氧化、还原、水解和结合在体内代谢，与代谢相关的各种酶可以在遗传基础上发生变化，如乙酰化酶、谷朦胧甘皮等。S转移酶、环氧化物水解酶等缺陷与细胞代谢不平衡，导致身体反应。此外，这些中间产物还可以与细胞中的大分子蛋白结合，引起异常反应。研究发现，药物皮疹和人类白细胞抗原的发生（HLA）类型有关，如啰嗦醇药疹的发生HLA密切相关。也有认为有些人胃肠道中分泌IgA缺乏遗传，容易被细菌侵入和破坏，蛋白质进入体内容易发生过敏反应，这些遗传因素也被称为特殊体质。

   

       3、光感作用

   

       有些药物是光敏的，只有在紫外线照射下才会发生反应。光敏效应有两种，即光变态反应和光毒性反应。光变态反应是指光改变药物半抗原本身或改变抗原与蛋白质载体的结合，形成完整的光抗原，产生变态反应。药物本身是无害的，通常与剂量无关。这种反应可以持续很长一段时间，即使患者在停止服药后没有阳光效应，他们也经常保持过敏。光毒反应通常表现为加重的晒伤，可发生在药物的第一次应用中，发生率和严重程度是剂量依赖这也与照明量有关。体外证实有三种药理机制：

   

       (1)兴奋光毒分子与生物靶形成共价化合物直接作用于靶组织；

   

       (2)光毒分子吸收质子形成稳定的光产物对生物基质有毒作用；

   

       （3）光毒分子在光刺激下将能量转移到氧分子中，形成有毒的活化氧，如单氧、超氧和氢化氧。研究表明，细胞和血清蛋白依赖系统在循环中起着关键作用。有50多种药物引起光感，包括磺胺及其衍生物、命噻嗪、四环素、骨脂、灰黄霉素、抗组胺药等。（nalidixicacid）、口服避孕药等也可引起。

   

       4.药物的交叉过敏和多种过敏

   

       交叉过敏是一种类似于化学结构或含有相同基本结构的药物。如磺胺类药物“苯胺”核心，对磺胺过敏，也可能含有“苯胺”其他核心药物，如普鲁卡因，对氨柳酸过敏。此时，第一次用药后24h内部可以发病，不需要经过4次～5天以上的潜伏期。多过敏是指一些药疹患者在药疹发展到高峰时对其他药物过敏，这些药物的化学结构没有相似之处。

   

       5.非免疫药物反应的病理机制

   

       (1)免疫效应方式的非免疫活化:药物直接刺激临床上类似的异常反应，但不依赖免疫介导，通常有以下三种作用机制:

   

       ①药物可直接作用于肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放介质，临床表现为过敏性荨麻疹和血管水肿。常见的药物有鸦片和多粘菌素B、四环素D、放射性介质，左旋糖苷；

   

       ②放射造影剂引起的荨麻疹等直接激活补体；

   

       ③花生四烯酸代谢异常，如阿司匹林等非激素抗炎药物的过敏样反应，其机制是抑制环氧化酶，干扰前列腺素合成，减少花生四烯酸前列腺素。

   

       (2)药物过量:药物过量的表现大多是一致的，可以预测，往往会加剧药物的药理作用。然而，药物的吸收、代谢或排泄速度存在差异，因此也可能出现在常规剂量中。常见于老年人和肝肾功能不良者。

   

       (3)毒性积累:常见药物或代谢物在皮肤中积累，呈有色分布，如长期服用银、金、汞等。这些药物可以沉淀在皮肤或粘膜中的吞噬细胞中。此外，一些患者服用大剂量氯丙嗪后，药物或其代谢物可与皮肤中的色素结合。

   

       (4)药物副作用:有些药物在产生正常治疗效果的同时有一些副作用，如化疗时使用细胞毒药引起脱发、胃肠道疾病、出血凝血障碍等。

   

       （5）生态失衡：由于药物改变了皮肤粘膜和内脏的正常菌群分布，抑制了一些微生物的生长，而另一些微生物的过度生长，如口腔、外生殖道和内脏念珠菌病引起的广谱抗生素。

   

       (6)药物相互作用:引起不良反应的机制有三种:

   

       ①阿司匹林或保泰松等蛋白质结合点可替代香豆素，导致出血反应；

   

       ②一种药物可以刺激或抑制另一种药物降解所需的代谢酶；

   

       ③丙磺舒等一种药物干扰另一种药物的排泄，可以减少肾脏对青霉素的排泄。

   

       （7）新陈代谢变化：药物可以改变身体的新陈代谢，诱发皮肤反应。例如，苯妥英（大仑丁）干扰叶酸的吸收和代谢，增加患阿氟他口炎的风险。顺维甲酸可改变脂肪代谢，提高低密度脂蛋白水平，引起黄瘤病。

   

       (8)加重原有皮肤病:许多药物可以加重现有的皮肤病，如锂（lithium）能加重痤疮和银屑病，具有剂量依赖作用。β受体拮抗剂可诱发银屑病样皮炎；皮质激素停用后，会加重银屑病和变应性皮炎；多种药物可诱发或加重无皮肤表现的红斑狼疮，而西米替丁(甲氰咪胍)可加重皮肤红斑狼疮；顺维甲酸可加重酒渣等。

   

       （9）遗传性酶或蛋白质缺乏：遗传性酶缺乏可发生药物反应，已知有2种机制：

   

       ①苯妥英(大仑丁)过敏综合征等消除药物毒性产物代谢的酶缺乏，是苯妥英毒性产物代谢所必需的。

   

       ②在溶血栓酶原蛋白中，药物可以进一步减少正常生化代谢所栓酶原蛋白C在杂合子缺乏的患者中，香豆素引起皮肤坏死。

   

       中医认为禀赋不耐受，吃禁忌，热中毒。或者因为脾湿不运，湿热感毒，湿热毒邪发生在皮肤上。严重者毒热入营，可引起气血两烧。