原发性肾上腺皮质功能减退症的发生是由自身免疫性肾上腺炎、感染性肾上腺炎、转移癌等引起的，具体原因如下。
一、自身免疫性肾上腺炎:70％～90％；原发性肾上腺皮质功能减退的原因是自身免疫性肾上腺损伤，60％～75％；抗肾上腺抗体可在患者血清中检测到。临床皮质功能下降后，抗体滴度逐渐下降。抗体阳性患者每年约有20人％；肾上腺皮质功能下降。％；自身免疫性肾上腺皮质功能减退患者有甲状腺功能减退、垂体前叶功能减退或糖尿病等一种或多种内分泌腺自身免疫综合征（poly glandular autoimmunesyn-drome，PGA）。
感染性肾上腺炎：结核性肾上腺炎是原发性肾上腺皮质功能减退的主要原因。自有效的结核病防治措施出台以来，只有大约20种％；病因为结核性肾上腺炎。罕见的感染性肾上腺炎病原菌包括真菌、梅毒螺旋体和非洲锥虫。
三、转移癌：约30％；黑素细胞瘤和20％；胃或结肠癌有肾上腺转移，但皮质功能下降的临床症状很少，这可能是由于肿瘤的快速发展和一些症状往往被误认为是由肿瘤引起的，而忽视了肾上腺皮质功能下降的存在。
四、其它罕见病因：
1、艾滋病患者常常发生肾上腺皮质坏死，原因是病毒、真菌或细菌感染，也可能出现卡波斯肉瘤肾上腺转移。
2.肾上腺白质异常增生（adrenoleu-kodystrophy）肾上腺髓质神经病（adreno-myeloneuropathy） 约60％；男性患者在15岁前出现肾上腺皮质功能减退症状。X-连锁隐性遗传，病变基础是脂肪酸β氧化缺陷导致大脑、神经节、肾上腺等器官积累极长链饱和脂肪酸及其胆固醇酯，侵袭和破坏肾上腺皮质细胞。
3.先天性肾上腺发育不全 有四种类型:垂体发育不全、常染色体隐性、低促性腺激素性腺功能减退X连锁巨细胞型和甘油激酶缺乏X-连锁型。病因是DAXl基因(定位Xp21）、SF-1基因(定位9q）和甘油激酶基因(定位Xp）突变。
4、儿童家族性糖皮质激素缺乏、糖皮质激素和雄激素缺乏、盐皮质激素缺乏或正常，常染色体隐性遗传，基本缺陷为黑色素皮质激素-2（melanocortin-2)受体突变。
