多巴胺药物，如多巴受体激动剂或复方多巴制剂，或普拉克索和罗匹尼罗。特别适合准备长途旅行的患者。-90％；患者在多巴受体激动剂的治疗下效果良好，往往是首选药物，尤其是发作频率较高的患者。罗替戈汀膏有缓释作用，可能是白天有症状或凌晨反弹的患者的好选择。但受体激动剂可能有恶心、嗜睡、头痛、头晕、低血压、外部水肿等副作用，部分患者可能有病理赌博、过度购物、性欲亢进等冲动控制障碍(Impulse Control Disorders,ICD)症状。
此外，加巴喷丁、卡马西平、普瑞巴林等抗癫痫药物对部分患者有一定的疗效，特别是当多巴胺药物疗效差、无效或副作用不耐受时。羟基稳定、氯硝稳定、唑吡坦等其他药物对部分患者有一定的疗效。对于继发性不安腿综合征患者，首先要治疗原发性疾病。随着病因的消除，症状也可能消失。如尿毒症患者肾移植、缺铁性贫血患者铁治疗、叶酸缺乏患者叶酸补充等。对于一些严重的难治性患者，可以使用可待因、氢可酮、美沙酮、羟基酮、曲马多等药物，对多巴受体激动剂无效的患者有较好的疗效。有些患者可能会引起便秘、尿储留、嗜睡和认知变化。在少数情况下，可引起呼吸抑制、大剂量半衰期短的阿片类药物可能导致药物依赖。
