发布于 2024-03-08 来源:复禾疾病百科
一、病因
目前尚不清楚克山病的病因,有10多种相关病因理论。根据大量的现场调查和实验分析,大多数理论已经被淘汰。目前,克山病因研究主要集中在生物地球化学病因和生物病因两个方面。
1.生物地球化学疾病因
研究认为,病房的特定自然环境与克山病的发病环境中的化学物质通过水土-食物链作用于人体,因此研究包括两个方面:一是中毒理论(包括钡、水中腐殖酸、亚硝酸盐等),二是饮食中化学物质(硒、镁、钼)缺乏或不平衡理论。根据调查,该病具有明显的区域性。病房的土壤、水质和谷物缺乏硒、钼、镁或相关营养物质等人体所需的微量元素,干扰心肌代谢,导致心肌或损伤。中国科学院克山病防治小组对病房和非病房内外环境中的硒进行了测定,发现病房水和谷物中的硒含量显著降低,病房人群的血硒和头发硒含量也较低。调查显示,从低水土硒含量的病房到相邻高水土硒含量的病房,谷物中硒含量增加,该病也减少。
多年来,研究发现硒缺乏会导致部分动物心肌病变,导致细胞免疫和身体免疫功能下降,表现为抗体生成减少、抗原反应减少、吞噬能力下降。适量的硒对硒缺乏引起的心肌损伤有明显的保护作用和抗氧化作用。它还可以提高身体的抗感染能力。硒也是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)酶的主要作用是还原脂质过氧化物,去除氧自由基,保护细胞膜的完整性。低硒可以使GSH-px活性降低,导致心肌膜系统损伤。近年来,维生素被发现。E它可以保护这种酶的活性,提示亚硝酸盐过多和维生素,除了低硒E缺乏可能参与克山病的发病。电镜和细胞化学检查(细胞色素氧化酶、酸性磷酸酶和Ca2+ATP酶)表明心肌膜损伤程度不同;心肌氧化磷酸化障碍,氧利用低,ATP减少合成。细胞内ATP钙的调节异常,导致细胞器和收缩成分的一系列变化。
近年来,研究报告称,低镁(红细胞和血浆中的镁含量显著降低)也可能是该疾病的原因之一,并提出治疗本病及其心律失常的必要性。
2.生物病因
研究低硒等因素并不能完全解释克山病的流行规律,
有些特征符合生物因子感染的特征,如克山病心肌组织中的多种病毒,包括柯萨奇B组病毒。血清学的研究结果也表明,约1/3的急型和67。%;亚急型克山病患者双血清柯萨奇B组病毒中的抗体增加了4倍
用分离的柯萨奇B低硒乳鼠引起的心肌病变、损伤程度和病变检出率也明显高于正常硒组。除了病毒的直接溶解细胞外,病毒对心肌的损伤还会诱发细胞毒性T细胞、B细胞、T辅助细胞增生旺盛,因此生物病因研究认为克山病的发病率可能以低硒为基本因素,部分病例为柯萨奇B组病毒感染可以发生,自身免疫反应进一步加重心肌损伤。
总之,这种疾病的病因并不完全明确,可能是在低硒的基础上,各种综合因素参与相互作用。
二、发病机制
一、发病机制
(1)生物地球化学原因:该理论认为,克山病的病因存在于病房的水土中,通过食物链作用于人体,通过氨基酸、维生素和微量元素缺乏或不平衡,导致心肌损伤。
①低硒的内外环境:低硒的内外环境与克山病的发生密切相关。大量研究表明,克山病发生在低硒地区房粮食中硒含量明显低于非病房,头发和血液中硒含量明显低于非病房居民,表明病房内外环境中硒含量不足。通过黑龙江、陕西、四川等地10多万人口服亚硒酸钠预防克山病的试验,发现补硒对预防急亚急克山病的发病有显著作用。此外,克山病人和病房的代谢变化以低硒为中心,如病人和病房的组织以及血液中谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)含量明显低于非病区人群;血浆脂质过氧化物(MDA)、游离脂肪酸(FFA)其他成分明显高于非病房;患者红细胞自由基含量和血红蛋白氧化率明显高于非患者,病房儿童也高于非病房儿童。然而,低硒并不能完全解释克山病的所有流行特征。例如,并非所有低硒地区都有克山病;虽然病房一般低硒,但发病率只占居民的一小部分;病房硒水平不会随着克山病的年度和季节而相应变化;同一病房的硒与血液中的硒没有明显差异。因此,目前认为硒缺乏是克山病极其重要的区域因素,但并不是唯一的因素。
②维生素E(VE)缺乏:近年来发现,VE抗氧化作用最强的组分α-生育酚(α-toco)病房粮食含量一般低于非病房,也证实了病房血浆中的人(包括克山病患者和健康人)α-toco和VE总量明显低于非病房健康人,患者红细胞膜α-toco和VE总量也明显低于非病房正常人,说明克山病人普遍较低VE状态(PUFAs)水平一般高于非病房,α-toco(mg)与PUFAs(g)比例一般低于非病房,而生物体PUFAs有赖于VE保护提示病房人群可能存在α-toco的相对不足,从而进一步降低机体的抗氧化能力。
③蛋白质和氨基酸:病房居民的动植蛋白摄入量明显低于非病房;病房食品中必需氨基酸的含量低于非病房。病房血浆中含有硫氨基酸(S-AA)如果缺乏蛋氨酸,从饮食中摄入的硒蛋氨酸代替蛋氨酸参与蛋白质合成,导致硒不能发挥其应有的生理功能。S-AA或谷胱甘肽的前体,其摄入不足会导致谷胱甘肽合成减少,后者不仅是GPX反应特异底物本身就是一种自由基清除剂。因此,低硒,S-AA摄入不足和低VE可导致身体抗氧化能力下降。
④膳食高锰:既往研究表明,多数低硒地区,内外环境存在相对高锰现象。实验表明,当蛋白质供应不足时,外源性锰可在体内蓄积,导致硒排出加剧,组织硒含量下降,影响细胞尤其是红细胞和心肌的抗氧化能力。而贫硒与富锰相组合,并相互影响,可进一步降低心肌的抗氧化能力,加重心肌损害。
⑤低钙饮食:病房居民饮食单一,钙摄入量不足尤为明显。动物实验发现,低钙会加重低硒引起的心肌坏死,因此低钙饮食也可能在克山病的复合致病因素中发挥重要作用。这可以解释为什么克山病主要发生在生育期妇女和生长期儿童。
(2)生物病因:
①肠道病毒:各种病毒可以从克山病患者的血液、死者心肌组织等器官中分离出来,如柯萨奇病毒A9、B1、B2、B3、B4、埃可病毒12型、腺病毒7型等。血清学调查发现,克山病患者肠道病毒中和抗体阳性率远高于非病房对照组,只有柯萨奇B抗体中和抗体的阳性率高达68。%~90%;发现亚急型和急型患者抗体效率约为1/3,呈4倍增长。柯萨奇病毒在儿童血清中IgM阳性率高达69%;,表明大多数克山病患者最近都有肠道病毒感染。国内采用原位核酸杂交和套聚合酶链反应技术,发现各种克山病心肌标本中都有肠道病毒RNA存在,阳性率分别为85。%和90%..这些研究表明,肠道病毒,尤其是柯萨奇,应该受到重视B克山病发病时组病毒感染的作用。
国外动物实验研究表明,缺硒和低硒VE小鼠更容易感染柯萨奇病毒。柯萨奇病毒感染低VE心肌病变严重;良性毒株通常不引起心肌炎CVB3/0也在低VE小鼠引起心肌病变;同时,从心肌中分离出来的病毒通过细胞代替接种,直到补充为止VE小鼠也会引起明显的心肌损伤,表明在低水平VE条件下良性CVB3/0可能发生表型变化。缺硒也有类似的情况,比如从缺硒鼠心肌分离中获得的CVB3与良性CVB3/0对核苷酸序列进行对比分析,发现6个核苷酸(234、788、2271、2438、3324、7334)发生了一些突变,这些突变与已知的致心肌炎病株有关CVB3/20、CVB3/M1.核苷酸序列一致。此外,硒蛋白,如硒GPX,不仅可以合成高等生物细胞,CVB也可以编码GPX部分氨基酸序列和CVB与衣壳蛋白同源VP3可形成融合蛋白。上述缺硒或硒蛋白酶基因被敲除CVB三分之一的突变位点位于该区域。因此,有人推测突变株可能会引起这种疾病GPX与功能失活有关。
②串珠镰刀菌素:有人从病房粮食中提取串珠镰刀菌素,推测粮食污染串珠镰刀菌素是克山病的病因。但串珠镰刀菌分布在克山病区和非病房,均不是优势菌;不同粮食类型的细菌污染差异大于病房和非病房同一粮食之间的差异;其污染分布与克山病的区域分布不一致;串珠镰刀菌素的毒性与受毒对象的硒营养状态无关;补硒或补充VE串珠镰刀菌素的毒性没有抑制或减少,这与硒预防克山病的实践不一致;类似克山病的心肌酶学和病理变化在串珠镰刀菌素引起的心肌损伤中没有发生。因此,目前认为串珠镰刀菌素在克山病因中的作用有待进一步探讨。
简而言之,目前认为克山病是一种由复合致病因素引起的地方性心肌病,其基本原因是生物地球化学因素和膳食营养因素的叠加,导致低硒和密切相关VE(α-生育酚摄入不足等。VE一般作用于病房,通常只会导致心肌代谢紊乱或潜在的亚临床损伤,导致心肌急剧坏死和临床疾病,但也必须有一些诱发因素(条件因素)参与。这些因素没有明显的区域差异,但对克山病的临床发病、年度和季节有重要影响。例如,柯萨奇病毒感染是一个重要的致病因素。
2、病理
大量尸检证实,我国东北、华北、西北、西南各病房各类克山病的病变特征基本相同,是以心肌细胞线粒体损伤为主的代谢性心肌病变。肉眼心脏呈肌原性扩张,心室一般向两侧扩张,严重者呈球形,心室壁往往不增厚。切面可见心肌本质的变性、坏死和纤维化病变。心内膜有斑片增厚,20%;患者有附壁血栓形成和肺、脑、肾、脾、肠系膜和外周血管栓塞。心脏瓣膜和冠状动脉基本正常。在光镜下,心肌细胞弥漫性变性和炉状坏死在左心室和房间间隔中很常见,程度较重,而右心室较轻;心室比心室重;心室和中层比外层重;急性克山病心内膜下心肌坏死可达95%;,但儿童的心室和外部病变比心内膜更重。心肌病变与冠状动脉的逐级分支密切相关,在儿童亚急性患者中更为明显。心肌细胞呈颗粒状变性,可有不同大小的气泡变性,或由排列整齐的脂肪变性引起的心肌坏死。在同一病变中,凝固性和溶解性坏死可以混合,其中急性严重疾病主要是凝固性坏死,而亚急性疾病主要是溶解性坏死,通常伴有不同程度的继发性炎症反应。病变可侵犯传导系统,双侧束支,特别是右束支病变严重。
电镜主要表现为线粒体肿胀增生、线粒体脊髓损伤、心肌细胞外膜系统损伤和毛细血管内皮损伤。结合组织化学分析,可以看出,这种病理变化与心肌细胞的氧化和还原代谢系统障碍有关。因此,有些人认为这种疾病是一种以心肌细胞线粒体损伤为主要特征的原发性代谢性心肌病(心肌线粒体病)。心内膜心肌活检的应用发现,心肌细胞的膜系统发生了显著的变化,包括内质网络T管、闰盘扩张、线粒体增生、异形、肌原纤维异常分支、小肌溶解、间质纤维化等。
分子生物学技术的应用,在心肌病变周围或分散的心肌细胞中,表明心肌细胞凋亡也参与了心肌损伤的发生和发展。
除心肌外,骨骼肌、肺、胰腺、甲状腺等其他器官多为充血性变化。