角膜基质炎的病因可能与细菌、病毒和寄生虫感染有关。梅毒螺旋体、麻风杆菌、结核杆菌和单纯疱疹病毒感染是常见病因。虽然致病微生物可以直接侵入角膜基质，但大多数角膜病变与感染原体引起的免疫反应性炎症有关。
梅毒螺旋体是梅毒的致病因素，直径小于蜗牛0.2m，长度5～10m。体外培养困难，只能在实验动物体内培养。根据不同的感染方式，可分为先天性和后天性。先天性梅毒是通过胎盘或分娩直接种植在新生儿身上，后天性梅毒来自活性下垂的粘膜接触感染。
结核杆菌是角膜基质炎的常见病因。结核蛋白是细胞壁的成分，为免疫反应提供了抗原刺激。麻风杆菌和结核杆菌也是耐酸杆菌。麻风病在美国非常罕见，但近年来在中国大多数省份非常罕见。
