类风湿性关节炎的病因尚不清楚，一般认为与遗传、环境等因素密切相关。
遗传因素类风湿性关节炎患者一级亲属的风险是普通人的1.5倍。双胞胎研究结果显示，遗传因素占类风湿性关节炎相关因素的50％~60％。与类风湿性关节炎相关的易感基因包括HLA-DR、PADI4、PTPN22等。
环境因素尚未证实有导致疾病的直接感染因素，但目前认为一些感染因素（细菌、支原体和病毒等）可能通过某些方式影响RA的发病率和进展，其机制如下：
①激活T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子。
②激活B细胞产生RA抗体，滑膜中的B细胞可分泌TNF_等炎症因素a，B细胞可作为抗原呈递细胞，提供克隆增殖和CD4细胞效应所需的共刺激信号。
③感染因子的某些成分和人体自身抗原通过分子模拟产生自身免疫力。
