过度分泌垂体瘤GH是肢端肥大的主要原因，约占所有肿瘤的95％％；以上。垂体外病变也可引起本病，但比较少见。
病理上，垂体部位的肿瘤包括致密颗粒垂体瘤和稀疏颗粒GH细胞腺瘤、GH和PRL混合细胞腺瘤、促乳生长激素细胞腺瘤、罕见嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤、GH细胞癌或转移癌；MEN-1、McCune-Albright综合征、Carney当涉及垂体时，如复合征也可能表现为肢端肥大或巨人。由垂体外因素引起的肢端肥大是罕见的，主要由异位症引起GH分泌瘤(如胰岛细胞瘤)，GHRH分泌瘤（包括下丘脑错构瘤、下丘脑迷离瘤、神经节细胞瘤、胰岛细胞瘤、支气管和肠道癌、小细胞肺癌、肾上腺瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤）。由于该疾病的诊断较晚，其中大多数是GH瘤直径>10mm，大约30％；肿瘤向鞍外发展，约30％有侵袭性，可以影响骨和硬脑膜。
